Funde aus der Jungsteinzeit belegen den kulturellen Wandel zur Sesshaftigkeit: Von nun an hatten die Menschen feste Wohnplätze, trieben Ackerbau und Viehzucht und stellten Keramik und Textilien her. Die einzigartige Entdeckung von 34 in einer Grube verscharrten, gewaltsam getöteten Menschen aus Talheim aus der Mitte des 6. Jahrtausends v. Chr. oder bedeutende Keramikfunde in Großgartach zeugen von dieser Epoche. Bereits die Kelten nutzten seit dem 5. Jahrhundert v. Chr. die salzhaltigen Quellen unserer Region, indem sie die Sole mit sog. Briquetage-Gefäßen verdampften
Geschichte des Landkreises Heilbronn
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Mit der Verschiebung der römischen Reichsgrenze vom Rhein aus ostwärts geriet der Heilbronner Raum im ausgehenden 1. Jahrhundert n. Chr. unter römischen Einfluss. Zur Sicherung des Limes entstanden Kastelle im Odenwald und am Neckar, u.a. in Wimpfen. Um 160 n. Chr. wurde die Grenze ein letztes Mal nach Osten vorgeschoben. Die bisherigen Kastelle wurden aufgegeben, die römischen Truppen in die Kastelle der neuen Limeslinie, darunter auch eines in Jagsthausen, verlegt. 2005 wurde der obergermanisch-rätische Limes zum Weltkulturerbe der UNESCO erklärt.
Vom Leben der zivilen Bevölkerung im besonders dicht besiedelten mittleren Neckarraum zeugen Ausgrabungen in Wimpfen im Tal, das sich nach dem Abzug der Truppen zu einem Zentrum entwickelt hatte, sowie beachtliche Funde z. B. in Bad Rappenau, Lauffen, Hausen an der Zaber (Jupitergigantensäule), Güglingen (Mithras-Heiligtum) oder Neuenstadt-Bürg (römischer Tempel). Nach dem Fall des Limes um 260 n. Chr. herrschten die Alemannen, die um 500 n. Chr. das Gebiet an die Franken abtreten mussten.
Seit der fränkischen Zeit verdichtete sich das Siedlungsnetz zunehmend. Beginnend mit den staufischen Stadtgründungen wies das Kreisgebiet im 14. Jh. eine einmalige Städtedichte auf. Seit dem Ende der Stauferzeit prägten eine Vielzahl von politischen Mächten und stetige territoriale Verschiebungen den Heilbronner Raum.
Durch die erfolgreiche Teilnahme Herzog Ulrichs von Württemberg am Landshuter Erbfolgekrieg verschob sich das Kräfteverhältnis: Die Pfalz musste 1504 umfangreiche Besitzungen abtreten, Württemberg stieg zur größten Territorialmacht im Kreisgebiet auf. Bis zum Ende des Alten Reichs blieben außerdem die Reichsstädte Heilbronn und Wimpfen, die Kurpfalz, der Deutsche Orden sowie der Johanniterorden von großer politischer Bedeutung. Dazwischen konnten sich einige reichsunmittelbare Ritterschaften behaupten. Der Einfluss geistlicher Herrschaften war gegenüber dem frühen und hohen Mittelalter sehr stark zurückgegangen.

Die Napoleonische Zeit brachte eine radikale Umgestaltung der politischen Landkarte: Aus einer Vielzahl von Herrschaften blieben nur das Großherzogtum Baden und das Königreich Württemberg übrig; Wimpfen wurde hessisch. Eine günstige Verkehrsinfrastruktur mit dem Bau moderner Straßen, des Neckarkanals und dem Anschluss an das Eisenbahnnetz (erstmals 1848 Strecke Heilbronn – Stuttgart) schuf ideale Voraussetzungen für die industrielle Entwicklung des Heilbronner Raumes. Ausgehend von Heilbronn entwickelte sich entlang der Neckarachse ein starker Wirtschaftsstandort, der der Bevölkerung aus den umliegenden Dörfern neue Arbeitsmöglichkeiten bot.
Gemeinde- und Kreisreformen prägten das 20. Jahrhundert. 1938 wurde aus den Oberämtern Brackenheim, Heilbronn und Neckarsulm sowie Gemeinden der Oberämter Besigheim und Marbach der Landkreis Heilbronn gebildet, die Stadt Heilbronn wurde zum Stadtkreis. Das Oberamt Weinsberg war bereits 1926 aufgelöst worden. In den Gebietsreformen der 1970er Jahre entstand der heutige Landkreis Heilbronn mit einer auf 46 deutlich reduzierten Anzahl von Gemeinden.
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